(a cura di prof. Emilio De Lipsis, internista, consulente medico del CODACONS)

CANCRO: GRANDI SPERANZE PER GLI ANNI FUTURI

SIAMO AD UNA SVOLTA NELLA TERAPIA ?

A Todd Hendrickson, impiegato di banca di 43 anni, Minnesota (USA), nel 1997 fu diagnosticata una rara forma di cancro intestinale: il Gatrointestinal Stromal Tumor (GIST).

Cominciò per lui un vero calvario, in giro per tanti centri medici in tutto il paese alla ricerca di una cura efficace. Ma 5 differenti combinazioni di farmaci non riuscirono a bloccare lo sviluppo di quel doloroso cancro, che divenne grande come 2 palloni di football e si diffuse al fegato, compromettendo le condizioni generali di Todd al punto che per alzarsi dal letto aveva bisogno dell’aiuto della moglie.

I dottori, dopo ripetuti interventi chirurgici, prevedendo la fine, gli avevano consigliato di sistemare i suoi affari per la moglie e i suoi 3 figli. “Se fossi stato in

Olanda a quei tempi, probabilmente avrei adottato i loro metodi e avrei chiuso definitivamente” ha detto Hendrickson in una recente intervista, riferendosi all’eutanasia in quel paese.

Il chirurgo Timothy Sielaff, dell’Università del Minnesota, invece, gli diede speranza: lo operò 3 volte nel corso di 2 anni, ogni volta asportandogli tessuto canceroso dall’addome.

“Avrei continuato a tagliare per tenere in vita Hendrickson”- ha detto il dott. Sielaff – “in modo che potesse continuare a cercare una cura medica che la chirurgia non poteva offrirgli”.

La ricerca finì nell’agosto, quando Hendrickson divenne il primo paziente con quel tipo di tumore, a partecipare ad una cura sperimentale con l’uso di un farmaco, denominato Glivec, nell’ Oregon Health and Science University di Portland, Oregon,USA.

Il farmaco funzionò in pochi giorni, riducendo il cancro dell’80 %; e Todd ha dichiarato pochi giorni fa, che pur non essendo in forma al 100 %, non è mai stato così bene in questi ultimi 3 anni.

Certo nessuno sa se il tumore si svilupperà di nuovo, per quanto tempo la cura dovrà continuare e se la neoplasia diventerà resistente al farmaco.

Ma intanto la malattia è stata bloccata, ha fatto un grande passo indietro e molti delle migliaia di oncologi americani riuniti a San Francisco, California, la scorsa settimana all’annuale meeting della American Society of Clinical Oncology, dove è stato riportato che il Glivec aveva funzionato nel 60 % di circa 200 casi di cancro GIST, parlano di “miracolo”.

E’ questa la parola che hanno usato in una conferenza stampa 2 dei più eminenti oncologi americani, il presidente della Società di Oncologia USA Larry Norton del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York e John Mendelsohn, presidente del M.D. Anderson Cancer Center di Houston.

“Siamo ad una svolta nella storia della medicina” hanno aggiunto.

Finora il trattamento anticancro si è basato, oltre che sulla chirurgia, sulla chemioterapia convenzionale e la radioterapia, che, putroppo, nella loro azione distruttiva agiscono anche sul tessuto normale oltre che su quello canceroso, provocando, non infrequentemente, danni insopportabili.

Ora gli scienziati, utilizzando i risultati di decenni di ricerca nel campo molecolare, strutturale e funzionale delle cellule cancerose sono in grado di delineare farmaci sperimentali che, come missili guidati, colpiscono per distruggere solo le cellule cancerose, risparmiando quelle sane.

Gli scienziati definiscono questo metodo molecular targeting perché i farmaci si dirigono su quei segnali chimici che trasformano le cellule normali in cellule cancerose.

Tra gli obiettivi da colpire sono dei recettori situati sulla superficie cellulare che condizionano il moltiplicarsi e lo sviluppo delle cellule tumorali.

Il Glivec era già stato impiegato, con successo, per il trattamento della LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC), uno dei più importanti cancri del sangue, in cui le cellule ematiche si moltiplicano vertiginosamente, e lo scorso mese la Food and Drug Administration americana ne aveva, per questa malattia, ufficializzata la utilizzazione.

Così, notizie di casi come quello di Hendrickson aumentano le speranze che nuovi farmaci possano presto seguire.

Tenendo conto delle nuove conoscenze sulla struttura molecolare dei tumori, alcuni prevedono che i tumori nel futuro possano essere classificati in base alle loro caratteristiche molecolari, più che sulla loro sede anatomica di origine.

“Dopo tante decadi di ricerca” – dicono alcuni scienziati – “si stanno avendo le prime ricompense”, citando 2 nuovi farmaci “a bersaglio”, già brevettati: l’Herceptin per il cancro della mammella e il Rituxan per un tipo di linfoma.

Malgrado questi entusiasmi, molti scienziati, comunque, sostengono che il cancro negli USA, per questa decade, verosimilmente continuerà ad essere la seconda causa di morte. Per loro, la speranza sarebbe per le decadi successive.

GASTROINTESTINAL STROMAL TUMOR (GIST)

E’ un gruppo di tumori mesenchimali, piuttosto rari, una volta genericamente chiamati sarcomi, che originano dai precursori delle cellule connettivali del tratto gastrointestinale.

Si manifestano prevalentemente nelle persone adulte e anziane: 70 % nello stomaco, 20-30 % nell’intestino tenue, 10 % in altre parti dell’apparato gastrointestinale.

Sulla superficie delle cellule tumorali vi sono recettori molecolari anomali, dotati di attività enzimatica (tyrosine kinase activity) denominata c-kit, deputata alla moltiplicazione delle cellule. Questi recettori sono rilevabili con la colorazione immunoistochimica (CD117), che rappresenta il criterio diagnostico specifico del tumore.

La neoplasia con uno sviluppo inarrestabile, ma lento, può raggiungere proporzioni notevoli, provocando dolore, emorragie, ostruzione intestinale o masse addominali se lo sviluppo è dentro o fuori del lume gastroenterico.

Si diffonde nel fegato, peritoneo, polmoni.

Aspetto macroscopico: masse solide, al taglio di colore

giallastro

Istologia: cellule tumorali in fase di divisione (mitosi); positiva la colorazione con CD117.

Decorso: morte dopo alcuni anni.

Terapia: è resistente alla convenzionale chemioterapia e radioterapia; dopo l’asportazione chirurgica ricorre inesorabilmente

GLIVEC: è il nome commerciale del farmaco, il cui composto di chimico di base è una molecola pheniaminopirimidina, denominata STI571 (Signal-Transduction Inibitor), in precedenza nota come CGP 57148B, nata dalla collaborazione negli anni 1990 tra i medici (Dr. Druker) dell’Oregon Health Sciences University di Portland, Oregon, USA e gli scienziati del Dipartimento di Ricerca Clinica dell’industria farmaceutica Ciba-Geigy (ora Novartis), Basilea, Svizzera.

L’idea nacque quando si scoprì nelle cellule tumorali della Leucemia Mieloide Cronica (LMC) che un’alterazione genetica, chiamata BCR-ABL, derivante dalla fusione di 2 geni normali ABL e BCR, collocati rispettivamente sui cromosomi 9 e 22, regolava l’attività proliferativa delle cellule leucemiche, attraverso la fosforilazione dell’enzima tiroxina-chinasi, normalmente presente nel gene ABL.

Si pensò allora di produrre una sostanza capace di impedire tale processo enzimatico arrestando così la moltiplicazione clonale delle cellule e quindi la formazione del tumore.

Fu creata così la STI571, che, collocandosi nella saccoccia al posto dell’ATP, enzima che regola la fosforilazione, riesce a bloccare l’attività proliferativa della tiroxina-chinasi. (vedi figura)

Il blocco enzimatico avviene quasi esclusivamente nelle cellule tumorali, mentre nelle cellule normali l’azione sarebbe minima e comunque ininfluente.

All’inizio del 1998 il dr. Druker provò questo farmaco su 83 pazienti affetti da LMC e i risultati furono notevoli con miglioramento delle condizioni cliniche e normalizzazione delle alterazioni ematologiche

Il farmaco, autorizzato lo scorso mese dalla Food and Drug Administration, ha avuto successo nel 60 % di 200 casi di Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) alterazione genica che condiziona lo sviluppo tumorale si chiama c-kit. (vedi sopra e Intervista a Norton)

Studi clinici sono in corso per valutarne l’efficacia nei cancri del polmone, prostata e cervello..

L’STI571, somministrato per bocca e assorbito nel sangue, raggiunge le cellule cancerose, blocca l’attività dell’enzima tiroxina-chinasi, arresta la moltiplicazione cellulare e, per ragioni non del tutto conosciute, determina anche la distruzione delle cellule tumorali.

A differenza della chemioterapia convenzionale, non agisce sulle cellule normali.

Nella LMC e nel GIST la dose somministrata variava tra 25 e 1000mg/die

Gli effetti collaterali erano minimi: nausea, mialgie, edema e diarrea

Effetto della terapia con STI571 (GLIVEC)

Donna di 50 anni con GIST dello stomaco dal 1996, metastasi epatiche, peritoneali, ovariche

ricorrente dopo 3 asportazioni chirurgiche, chemioterapia (7 cicli di mesna, doxorubicina, ifosfamide e dacarbazina),

interferone e talidomide .Terapia con STI571 (Glivec): 4 cps da 100 mg/die dal marzo 2000

(The New England Journal of Medicine, 2001;344:1052)

INTERVISTA al dott. Larry Norton

Presidente dell’American Society of Clinical Oncology

(NEWSWEEK May 28,2001)

D : Il meeting è sembrato essere entusiasmante.

R : Incredibile. E’ cominciato in maniera entusiasmante e lo è diventato sempre di più. Quando ero uno studente in medicina, cercarono di convincermi a non specializzarmi in Oncologia, perché, pensavano che le cellule cancerose erano così aberranti che non si sarebbe mai trovati farmaci efficaci per distruggerle. Ma quello che abbiamo ascoltato quì nel nostro meeting per tutta la settimana, dimostra che c’è la prova che sbagliavano.

D: Quale prova ?

R: Il nuovo farmaco chiamato Glivec utilizzato per il trattamento della Leucemia Mieloide Cronica (LMC), uno dei principali cancri del sangue, approvato 2 settimane fa dalla Food and Drug Administration. Abbiamo appreso durante il meeting che questo farmaco è notevolmente efficace nel trattamento in un tipo di cancro completamente differente – un raro ma aggressivo tumore del mesenchima gastrointestinale, chiamato GIST, per il quale finora non vi era una terapia efficace. In uno studio su pazienti, durato per circa 3 mesi la scorsa estate, la maggioranza mostrò una significativa riduzione del tumore. Abbiamo visto le immagini del liquefarsi di questo cancro.

D: Come funziona ?

R: Il farmaco centra quelle molecole abnormi delle cellule cancerose che sono deputate alla loro moltiplicazione, producendo il tumore. Queste molecole in realtà sono proteine costituite da pezzi abnormi di DNA. Glivec, una volta assorbito, si muove nella corrente sanguigna, entra nelle cellule tumorali, si attacca alle proteine abnormi e blocca il meccanismo della moltiplicazione.

Nel meeting si è dimostrato che una minima dose tossica del farmaco può essere data per bocca ai pazienti con risultati meravigliosi.

Nessuna terapia finora aveva fatto questo.

D: Ci sono effetti collaterali ?

R: Alcuni, come la nausea, ma solo a dosi del farmaco non necessariamente alti . Ma la cosa importante di questa nuova classe di farmaci è che noi possiamo misurare il loro effetto biologico. Possiamo vedere ciò che accade nella cellula e quando ci accorgiamo che il segnale della moltiplicazione è stato spento, ci rendiamo conto che non è necessario dare dosi più elevate del farmaco.

In altri termini, non dobbiamo colpire più alla cieca, come avviene nella convenzionale chemioterapia.

D: Insomma, è una cosa molto promettente.

R: E’ un approccio completamente nuovo. In questo modo noi cominceremo a classificare i cancri in base al meccanismo che provoca la malignità, non più a seconda della loro localizzazione nel corpo umano.

Diventerà una cosa simile a quello che già accade nelle infezioni: le classifichiamo in base al germe che le produce (streptococco, stafilococco, e.coli ecc.) e non alla loro localizzazione (polmone, pelle, vie urinarie ecc.), dando l’antibiotico più adatto per distruggere il particolare germe. Così, non dovremo più dire cancro della mammella, dell’intestino ecc., ma parleremo del cancro causato da questa o quella alterazione del DNA, alterazione che potrà essere attaccata da questo o quel farmaco, proprio come nel GIST e nella LMC con il Glivec.

E’ un ribaltamento totale. Ci permette di selezionare il farmaco giusto per attaccare il particolare tumore.

Forse, anche guarirlo.

D: Lei ha usato la parola “guarire”.

R: Noi guariamo molti cancri. L’obiettivo è di guarirli tutti.

Cinque-sei anni fa quando ci chiedevano “E’ possibile ?”, noi dovevamo essere cauti e dire che non ci si poteva aspettare un grossa svolta improvvisa. Molti di noi non dicono più così. Glivec è un esempio.

I progressi, quando si presentano, possono essere drammatici.

Il fatto è che si sta svelando il mistero del cancro.

Noi ora sappiamo quello che dobbiamo fare: trovare quei geni che si alterano nei vari cancri e quindi produrre delle molecole per distruggerli

La mappa del genoma umano è ora completata. Ci aspetta un duro lavoro per sistemare le cose in modo da guarire il cancro.

D: Guarire o controllare, come si fa con i farmaci nel diabete per tenerlo sotto controllo.

R: Alcune malattie, come la gran parte delle infezioni batteriche, guariscono se trattate con gli antibiotici. Ma ci sono persone che devono prender farmaci per tutta la vita, perché la malattia è cronica. Sarei più contento se non dovessimo usare i farmaci contro il cancro per tutta la vita, anche perché i farmaci anti-tumorali potrebbero distruggere tutte le cellule cancerose.

Penso che questo sia certamente possibile, e non sono il solo a pensarlo.

BIBLIOGRAFIA

§ The New England Journal of Medicine, 2001;344:1031,1038,1052 e1084

§ Herald Tribune maggio, 2001

§ Newsweek, 28/05/2001

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Foto della settimana

Uccisione di un ribelle (Liberia,Africa)